Лактони в растения и хранителни добавки - видове, свойства и медицински перспективи

Точно както в телата ни циркулират множество вещества, които влияят на здравето, същото се отнася и за растенията. Много компоненти на растенията имат положителен ефект не само върху самите тях, но и върху нас, когато ги консумираме. Съставките като полифеноли, флавоноиди, алкалоиди и стероли са добре познати. За лактоните се говори по-малко, но това не бива да омаловажава техните свойства. Учените отдавна са се вдъхновили от лактоните, за да разработят нови лекарства, които да помогнат на пациентите с много заболявания. Също така в някои много популярни хранителни добавки, като Гинко билоба или Ашваганда, откриваме лактони, които са отговорни за техните благоприятни за здравето ефекти. В тази статия ще обсъдим какви видове лактони се срещат в природата, къде се срещат и за какво са отговорни, както и какво можем да очакваме от тях в бъдеще. Прочетете до края!

• Какво представляват лактоните? Определение и свойства
• Примери за естествени лактони, които се използват в хранителните добавки
• Разделяне и класификация на лактоните
• Промишлени приложения на лактоните
• Резюме

Какво представляват лактоните? Определение и свойства

Лактоните са биологично активни съединения, които се срещат в много растения, но също и в гъби, бактерии, морски гъби и други организми. Много от тях са ароматни вещества, които придават мирис, а понякога и вкус на растенията. Те обаче не са толкова малки и летливи, колкото веществата, съдържащи се в етеричните масла. В тях могат да се съдържат само малки количества лактони, тъй като масата им е твърде голяма, за да премине ефективно по време на дестилацията. Вместо това ароматът на лактоните може да се ползва, като се изберат абсолю (напр. жасмин) или пресовани етерични масла (напр. бергамот) вместо дестилирани.

От химична гледна точка те могат да бъдат класифицирани като вътрешномолекулни циклични естери на хидрокси киселини с различни размери на пръстена[1]. Поради стабилността на пръстеновидната структура най-разпространени са γ- и δ-лактоните с пет- и шестчленни пръстени. Гръцките букви се използват само за обозначаване на размера на лактоновия пръстен. Така например всички γ-лактони имат петчленни пръстени, а всички ε-лактони имат седемчленни пръстени.

Съединенията с лактонов фрагмент могат да имат напълно различен въглероден скелет и да бъдат причислени към различни класове съединения, като например сескитерпенови лактони, кумарини или лактони със стероиден скелет.

Химичните скелети са последователно α-, β-, γ-, δ-лактони.

Най-малките съединения от този клас са α-, β-, γ-, δ- и ω-лактони. Те съдържат съответно 3, 4, 5, 6 и 7-членни пръстени. Високата стабилност на лактоновите пръстени определя широкото разпространение на γ- и δ-лактоните в природата. Смята се, че в природата се срещат повече от 3000 γ-лактони. От друга страна, α-лактоните могат да бъдат получени само по синтетичен път[2].

Разнообразието превръща тази група в изключително интересна, която проявява редица важни химични и биологични свойства[1]. Сред тези свойства най-често споменаваните са:

• цитотоксични,
• противовъзпалителни,
• антималарийни,
• антивирусни,
• антимикробни.

Лактоните и техните производни се разглеждат като кандидати за запълване на празнината във фармакологията, създадена от разпространението на патогенни бактерии, резистентни към конвенционалните антибиотици. При това е добре да се спомене, че лактоните съществуват от дълго време в медицината. Например антибиотикът еритромицин има 14-членен лактонов пръстен в допълнение към други функционални групи.

Примери за естествени лактони, които се използват в хранителните добавки

Нека да започнем с практическа информация, т.е. кои лактони можете да приемате под формата на хранителни добавки, за да постигнете реална промяна в здравето си. Ще научите класификацията и химичните подробности по-нататък в тази статия.

Терпенови лактони

Екстрактите от Гинко билоба са един от основните източници на лактони в хранителните добавки. Стандартните екстракти са стандартизирани да съдържат 6 % терпенови лактони. Тези лактони се състоят от билобалид и гинколиди- основните активни вещества в гинко, отговорни за повечето му здравословни свойства[3]. Гинколидите са дитерпенови лактони, докато билобалидът е тритерпенов лактон (по-точно сесквитерпенов трилактон). В общата съвкупност от лактони гинколидите съставляват 3,1, а билобалидът - 2,9 процентни пункта.

Витанолиди

Това е основната група активни вещества в прочутото адаптогенно растение витания слоугишис, известно като ашваганда. Нейната основна област е адаптогенното действие, т.е. повишаването на устойчивостта към стресови условия. Въпреки това спектърът на благоприятстващите здравето дейности е много по-широк.

Витанолидите са група естествено срещащи се лактонови тритерпеноиди[4]. Промотиращите здравето свойства на лактоните от ашваганда са толкова ценни, че се правят многобройни опити за тяхното синтезиране и създаване на производни с още по-голям потенциал.

Артемизинин

Артемизининът е сескитерпенов лактон, изолиран от пелин(Artemisia annua). Използва се в хранителни добавки за поддържане на имунната система и като противовъзпалително средство.

Според проучвания артемизининът е ефективен както срещу резистентни на лекарства, така и срещу церебрални щамове на Plasmodium falciparum, причиняващи малария[5].

В семейството на растенията астри, особено във видовете от рода Artemisia [6], се съдържат още много различни сескитерпенови лактони, а не само артемизинин. Антимикробната активност на сескитерпените може да е свързана с промени в протеиновия синтез, променена клетъчна пропускливост или взаимодействие с фосфолипидите на клетъчната стена, нарушаващи целостта на мембраната[1].

Екдистероиди

Растения като Ajuga turkestanica, Leuzea carthamoides или Spinacia oleracea (т.е. обикновен спанак) съдържат екдистероиди, които имат лактонна структура. Примери за това са аджугалактон или картамостерон[7].

Графичен източник - doi: 10.1016/B978-0-444-63473-3.00005-8.

Кавалактони

Това са активните вещества, които се съдържат в метистановия пипер или кава кава. За съжаление в Полша кава кава не е одобрена за употреба в хранителни продукти, но в САЩ например могат да се закупят екстракти от кава кава в капсули със стандартизирани кавалактони[8]. Сред тях има много различни вещества, но като основни са посочени 6 - техните скелети са показани на графиката по-долу.

Източник на графиката - doi: 10.3390/nu12103044

Монаколин К

От химична гледна точка монаколин К има лактонова структура, съдържаща естерен пръстен. Действието му е аналогично на това на синтетичните статини и когато се превърне в активната си киселинна форма, той се превръща в инхибитор на ензима, отговорен за синтеза на холестерол в организма (той е инхибитор на HMG-CoA редуктазата)[9]. Панелът на ЕОБХ счита, че монаколин К под формата на лактон е идентичен с лоуастатин, активната съставка в няколко лекарствени продукта, одобрени за лечение на хиперхолестеролемия в ЕС. Поради тази причина нормативните актове са ограничили разрешения дневен прием на монаколин К от хранителни добавки до дози, по-малки от 3 mg.

Разделяне и класификация на лактоните

Ще разгледаме накратко най-многобройните и често срещани групи лактони.

[този раздел е малко скучен, но накратко е включена химична информация, а и тук има силно насищане с характерни ключови думи; бих го направил под формата на падаща хармоника, както се правят разделите с faq].

γ-лактони

Това са 5-членни лактони. γ-лактоните присъстват в структурата на няколко природни продукта, като например γ-наситения бутиролактон и α-β-ненаситените бутенолиди. Бутенолидите проявяват очарователни биологични свойства, например[2]:

• 3-метил-2H-фуро[2,3-c]пиран-2он показва силна хербицидна активност,
• флупирадифуронът е ефективен инсектицид,
• рубролидиум М и базидалин проявяват противоракови свойства,
• 5-октилфуран-2(5Н)-он показва противообрастваща активност.

Бутенолидите и бутиролактоните са известни и с характерната си миризма, поради което намират широко приложение в хранително-вкусовата и парфюмерийната промишленост.

δ-лактони

6-членни лактони. Те са широко разпространени в природата. Подобно на γ-лактоните, δ-лактоните могат да бъдат разделени на наситени и α-β-ненаситени лактони, като последните са най-често срещани. Фрагментът δ-лактон е често срещан в редица природни съединения с разнообразна биологична активност[2], като напр:

• Инхибиране на HIV протеазата,
• индуциране на апоптоза (гониоталамин и расфонин),
• антилевкемична активност (диктиопирон С),
• противораково действие (пиронетин),
• лейшманицидно действие,
• трипаницидно действие,
• противогъбични (аргентилактон),
• антимикробно действие,
• противовъзпалително.

Средни по размер лактони

Тези лактони съдържат пръстени, съдържащи от 8 до 11 члена. Десеточленните декалактони са най-разпространени в природата. От природните 8-членни лактони различаваме окталактони А и В. Те имат потенциална цитотоксична активност срещу меланомни и колоректални туморни клетки. Цефалоспоролидите и соланделактоните са други примери за естествено срещащи се 8-членни лактони[2].

Оксилипините, халихолактонът, неохалихолактонът и топсентолидите са някои представители на 9-членните лактони. Седем топсентолида (А1, А2, В1, В2, В3, С1 и С2) показват умерена цитотоксична активност срещу човешки ракови клетъчни линии. Антимицинните дилактони са известни със своите антибиотични и противогъбични свойства и способността си да предизвикват апоптоза на раковите клетки. Декалактоните, или нонанолидите, са най-добре проучените естествени лактони със среден размер и проявяват разнообразни биологични свойства. Декаестринът се отличава с инхибиращия си ефект върху биосинтезата на холестерол.

Фталиди

Фталидите са бициклични молекули, образувани от комбинацията на γ-лактон и бензенов пръстен. Те са важни органични молекули, произвеждани от няколко рода растения от семейство Apiaceae. Тези съединения се срещат и в Asteraceae, Acanthaceae, Amaranthaceae и Magnoliaceae.

Този клас съединения са изучавани от XVIII век и в литературата има многобройни съобщения за разнообразните им етноботанически употреби и биологични активности. Например:

• (S)-3-n-бутилфталайд се предлага на пазара като антиконвулсивно лекарство за лечение на мозъчна исхемия,
• изопестацинът има противогъбични и антиоксидантни свойства,
• фусцинаринът има антиамесично действие,
• (±)-концентриколид има антивирусно действие.

Фталидите проявяват също така антимикробни, антитромбоцитни и аналгетични свойства.

Кумарини

Това са растителни и гъбни вторични метаболити. Тези хетероциклени съединения съдържат бензолен пръстен, свързан с α-пирон. Те привличат вниманието с антивирусното, противораковото, превантивното за Алцхаймер, антидепресивното, антибиотичното (армиларин), противовъзпалителното (скополетин) и антикоагулантното (варфарин и дикумарол) си действие.

Кумарините намират широко приложение в козметичната, багрилната и хранителната промишленост, както и като луминесцентни материали.

Фуранокумарини

Съединения, съдържащи фуранов пръстен, свързан със скелета на кумарина. Произвеждат се от растенията в отговор на стрес и като защита срещу хищници като гъбички, бактерии и насекоми. Фуранокумарините се използват за лечение на кожни заболявания.

Спиролактони

Това са естествено срещащи се съединения, които съставляват голямо семейство от структурно разнообразни молекули с широк спектър от биологични активности:

• антимикробни (спироиндикумид А),
• противогъбични (переннипорид А),
• противовъзпалително средство (абиспирозид А),
• антипаразитни (плумерицин),
• антивирусно средство (биюянагин В),
• цитотоксичен (яошанолид А).

В допълнение към естествено срещащите се съединения, спиролактоните включват синтетични стероиди, известни като 17α-спиролактони. Най-известният представител на този клас е спиронолактонът поради антагонизма му към алдостерона, хормон от системата ренин-ангиотензин-алдостерон, свързан с хипертония, сърдечна хипертрофия и сърдечна и съдова фиброза.

Стриголактони

Това са фитохормони, изолирани от растения от родовете Striga и Orobanche. Стриголактоните стимулират покълването на семената на паразитните растения при откриване на гостоприемника, регулират растежа на растенията, потискат покълването и опосредстват подземната химическа комуникация между растенията и съседните организми. Най-известните природни примери имат трициклично ABC ядро с γ-лактон като един от пръстените и екзоцикличен D пръстен на бутенолид. Тази структура може да се открие в 5-дезоксистригол.

Стриголактоните се използват като почвени добавки за борба с плевелите, като по този начин се намаляват селскостопанските загуби, свързани с пораженията от плевелите. Тези съединения предизвикват самоубийствено покълване. Това означава, че сигналите, излъчвани от наличието на изолирани ризосферни съединения или синтетични еквиваленти, предизвикват покълване на паразитни семена без наличието на гостоприемник, което води до смъртта на плевелите.

Макролактони

Макролактоните или макроцикличните лактони съдържат пръстени с 12 или дори повече члена. Те могат да бъдат класифицирани като олиди или диолиди.

Кукуолидите действат като феромони и се използват от много животни за химическа комуникация. Kukuolid X е идентифициран като феромон, привличащ женския бръмбар Oryzaephilus surinamensis, вредител по царевицата и ориза.

Макролактините са макролиди, изолирани от щамове на бактерии Bacillus и Actinomadura. Понастоящем в литературата са описани 19 макролактина (A-S). Биологичната им активност варира от антивирусна до противогъбична. Напр. макролактин А показва мощна активност срещу вируса на херпес симплекс и може да контролира репликацията на ХИВ при хора. От друга страна, макролактините Т и В са способни да инхибират гъбичките Alternaria solani и Pyricularia oryzae и бактерията Staphylococcus aureus. След това има хинолидомицини А1, А2 и В1, от които хинолидомицините А1 и В1 потискат растежа на различни ракови клетки, включително и на резистентни към лекарства.

Мотивирани от многобройните примери за естествено срещащи се лактони и широкия спектър на биологичните им активности, химиците, свързани с органичната химия, са насочили вниманието си към проектирането на лактонови пръстени.

Промишлени приложения на лактоните

Лактоните са толкова интересни вещества, че би било лоша услуга да не се използва техният потенциал. Поради тази причина те се използват в различни индустрии.

Лактоните са ароматни съединения, така че парфюмерийната промишленост е една от най-силно облагодетелстваните. Сензорните свойства на лактоните позволяват получаването на необичайни аромати, като например аромат на жасмин, ванилия или котешка стъпка. На етикетите на парфюмите и парфюмираната козметика могат да бъдат открити различни вещества с лактонна структура.

Широко приложение е намерено и в селското стопанство и градинарството. Някои от лактоните имат много ефикасно действие срещу насекоми, паразити или плевели.

Резюме

Семейството на лактоните включва хиляди различни вещества. Въпреки че имат общ елемент в структурата си (лактонов пръстен), те могат да се различават драстично по отношение на действието си. В научнопопулярните текстове не им се обръща толкова голямо внимание, колкото например на полифенолите, но все пак има много лактони, които имат изключителен ефект върху човешкото здраве. Именно на лактоните дължим ползите от билки като ашваганда или гинго билоба. Наличието на лактони в природата и провеждането на повече изследвания върху тях отварят вратата пред учените да получат нови инструменти за разработване на по-нови и по-добри лекарства, които да спасяват живота на хората. Стискаме палци да можем да се възползваме от силата на лактоните колкото се може повече!

Източници:

• Mazur M, Masłowiec D. Antimicrobial Activity of Lactones. Antibiotics (Basel). 2022 Sep 29;11(10):1327. doi: 10.3390/antibiotics11101327. PMID: 36289985; PMCID: PMC9598898.

• Sartori, Suélen & Nogueira, Marisa & Diaz, Gaspar. (2021). Lactones: Classification, synthesis, biological activities, and industrial applications (Лактони: класификация, синтез, биологични активности и промишлени приложения). Tetrahedron. 84. 132001. 10.1016/j.tet.2021.132001.

• Mahadevan S, Park Y. Многостранните терапевтични ползи от Ginkgo biloba L.: химия, ефикасност, безопасност и употреби (Multifaceted therapeutic benefits of Ginkgo biloba L.: chemistry, efficacy, safety, and uses). J Food Sci. 2008 Jan;73(1):R14-9. doi: 10.1111/j.1750-3841.2007.00597.x. PMID: 18211362.

• Mirjalili MH, Moyano E, Bonfill M, Cusido RM, Palazón J. Steroidal lactones from Withania somnifera, an ancient plant for novel medicine (Стероидни лактони от Withania somnifera, древно растение за нова медицина). Molecules. 2009;14(7):2373-2393. Публикувано на 3 юли 2009 г. doi:10.3390/molecules14072373

• Abdin MZ, Israr M, Rehman RU, Jain SK. Artemisinin, a novel antimalarial drug: biochemical and molecular approaches for enhanced production (Артемизинин, ново антималарийно лекарство: биохимични и молекулярни подходи за подобрено производство). Planta Med. 2003 Apr;69(4):289-99. doi: 10.1055/s-2003-38871. PMID: 12709893.

• Ivanescu B, Miron A, Corciova A. Sesquiterpene Lactones from Artemisia Genus: Biological Activities and Methods of Analysis. J Anal Methods Chem. 2015;2015:247685. doi:10.1155/2015/247685

• Bajguz, Andrzej & Bąkała, Iwona & Talarek, Marta. (2015). Chapter 5. Ecdysteroids in Plants and their Pharmacological Effects in Vertebrates and Humans (Глава 5. Екистероиди в растенията и техните фармакологични ефекти при гръбначни животни и хора). 10.1016/B978-0-444-63473-3.00005-8.

• Bian T, Corral P, Wang Y, et al. Kava as a Clinical Nutrient (Кава като клинично средство за хранене): Кава: обещания и предизвикателства. Nutrients. 2020;12(10):3044. публикувано на 5 октомври 2020 г. doi:10.3390/nu12103044.

• Панел на ЕОБХ по добавките в храните и източниците на хранителни вещества, добавяни към храните (ANS), Younes M, Aggett P, et al. Scientific opinion on the safety of monacolins in red yeast rice (Научно становище относно безопасността на монаколините в червения дрожден ориз). EFSA J. 2018;16(8):e05368. Публикувано на 3 август 2018 г. doi:10.2903/j.efsa.2018.5368